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10月3日，我校生命科學與醫(yī)藥學院付彩云教授課題組在國際知名期刊《Advanced Science》在線發(fā)表了題為“A novel mechanism of endoplasmic reticulum stress- and c-Myc-degradation-mediated therapeutic benefits of anti-neurokinin-1 receptor drugs in colorectal cancer”的研究論文。付彩云為文本的唯一通訊作者。付彩云指導的碩士研究生施越（2015級碩士，目前在西湖大學攻讀博士學位）、解放軍第九〇三醫(yī)院王喜主任、付彩云指導的碩士研究生蒙月明和馬俊杰為本文共同第一作者。本研究還得到了澳洲Peter MacCallum Cancer Centre的Jian Kang博士，瑞典Karolinska Institute的Yihai Cao教授的大力支持。

DOI：https://doi.org/10.1002/advs.202101936

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是第三大最常見的癌癥，死亡率在所有癌癥中高居第二位。50歲以下年輕成人的CRC發(fā)病率尤其嚴峻，自1995年以來每年增加2.2%。結直腸癌目前標準療法包括手術、化療和放療，CRC患者的5年相對生存率為65%；然而，它在IV期CRC患者中則下降到12%。結直腸癌的臨床治療一直存在著高效特異靶向藥物稀缺、化療藥物有效率低且毒副作用大、化療耐藥性逆轉等臨床難點問題，嚴重制約了CRC患者預后的改善。因此，了解CRC的發(fā)病機制和開發(fā)新療法是CRC患者尚未滿足的臨床需求。

付彩云團隊在研究中發(fā)現(xiàn)：臨床用來治療化療后惡心和嘔吐的神經(jīng)激肽受體1（NK-1R）拮抗劑在體外和體內均能誘導結直腸癌細胞發(fā)生凋亡，其分子機制是通過內質網(wǎng)應激、ERK信號失活以及下游c-Myc蛋白降解來介導的，且PERK-eIF2α-ATF4-CHOP內質網(wǎng)應激信號軸激活介導細胞毒性的新機制有助于增強結直腸癌細胞的化療敏感性和逆轉化療耐藥性。這些新穎的發(fā)現(xiàn)拓展了人們對NK-1R介導的GPCR信號轉導下游分子事件的認識，為結直腸癌的診治提供了新靶點和新藥物，也為臨床通過將阿瑞匹坦老藥新用來惠及結直腸癌新發(fā)及復發(fā)耐藥的患者提供了堅實的理論基礎。

NK-1R拮抗劑誘導結直腸癌細胞凋亡的分子機制圖

在該項工作中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)NK-1R在結直腸癌患者腫瘤組織切片及結直腸癌細胞系中均顯著高表達，用NK-1R拮抗劑SR140333和阿瑞匹坦靶向阻斷NK-1R，在體內外顯著抑制了結直腸癌細胞增殖并誘導細胞凋亡，該凋亡誘導作用是通過內質網(wǎng)鈣釋放和PERK-ATF4-CHOP內質網(wǎng)應激信號通路的激活，隨后抑制ERK-c-Myc信號轉導而介導的。更為重要的是，阻斷NK-1R增加了結直腸癌細胞對化療藥物的敏感性，并通過誘導內質網(wǎng)應激和抑制ERK-c-Myc信號通路在體外和體內克服對化療藥物的耐藥性。總之，該論文揭示了GPCR家族成員NK-1R在介導細胞凋亡過程中的新機制，拓展了人們對靶向NK-1R介導的GPCR信號通路下游分子事件的認識，發(fā)掘了NK-1R為結腸癌診治新靶點、以及NK-1R拮抗劑阿瑞匹坦老藥新用在結直腸癌治療中的新用途，促進了合理設計臨床實驗來檢測阿瑞匹坦等NK-1R拮抗劑在結直腸癌治療中的效果，特別是在化療耐藥的結直腸癌患者中的用途。

付彩云簡介

付彩云，博士，教授，博導，生命科學與醫(yī)藥學院副院長，多肽及蛋白藥物研究所所長。2008年博士畢業(yè)于蘭州大學生命科學學院，師從王銳院士。同年入職浙江理工大學生命科學與醫(yī)藥學院工作至今。

近五年，圍繞多肽類新藥創(chuàng)制合成生物學與腫瘤靶向治療領域，付彩云以最后通訊或第一作者（含共同）取得的主要學術成果包括：（1）創(chuàng)建了多肽及蛋白藥物在體條件下的半衰期延長、實時動態(tài)監(jiān)測和蛋白互作的3種合成生物學新技術，使得改造后的多肽和蛋白具有新的功能，為相關蛋白和多肽研究提供新探針，為藥物長效和互作機制提供新方法；J Am Chem Soc (IF: 15.419, 2018a, 2018b，2篇)，Angew Chem Int Ed (IF: 15.336, 2019)（2）揭示并明確了髓系白血病和結直腸癌治療的新機制和診治潛在新靶點；Proc Natl Acad Sci USA (IF: 11.205, 2019)，Adv Sci (IF: 16.806，2021)（3）發(fā)掘了用于髓系白血病治療的新的多肽藥物并闡明了其分子機制，對該領域的國內外研究進展進行了總結與點評。Signal Transduct Target Ther (IF: 18.187，2021，2020，2019，2018，4篇) （4）在腫瘤靶向治療藥物研發(fā)、髓系白血病標志物鑒定領域以第一發(fā)明人授權國家發(fā)明專利9項（應用轉化4項）。

付彩云入選教育部“長江學者獎勵計劃”青年學者，浙江省“萬人計劃”科技創(chuàng)新領軍人才、浙江省高等學校“院士結對培養(yǎng)青年英才”計劃等人才項目。獲教育部霍英東教育基金會高等院校青年教師獎，中國科技期刊卓越行動計劃領軍期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》雜志優(yōu)秀編委，浙江省巾幗建功標兵等榮譽。主持國家自然科學基金3項。應邀擔任中國科技期刊卓越行動計劃領軍期刊《Signal Transduct Target Ther》雜志編委（2020-2023），《J Mol Cell Biol》首批青年編委（2020-2023），《Front Pharmacol》雜志Topic主編（2019-2021）等。應邀擔任中國細胞生物學學會青年工作委員會委員和細胞死亡分會委員、中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會合成生物學分會委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤微環(huán)境專業(yè)委員會委員等。付彩云為中國科協(xié)十大代表，其“關于促進我省山區(qū)26縣生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展的對策建議”要報得到了省領導的批示。

宣傳部

內容來源 /生命科學與醫(yī)藥學院

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